LRRK2基因又名PARK8基因 ，定位于 12p11.2-q13.1，長(zhǎng)約144 kb，由51個(gè)外顯子組成， 編碼LRRK2蛋白(又稱(chēng)dardarin蛋白或富亮氨酸重復(fù)激酶2)。LRRK2蛋白是一個(gè)含有2 527個(gè)氨基酸的多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)，屬于蛋白激酶家族，在控制和調(diào)節(jié)復(fù)雜的細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮基 礎(chǔ)性作用。LRRK蛋白由多個(gè)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)域組成，包括7個(gè)結(jié)構(gòu)域：N端犰狳蛋白 樣(ARM)結(jié)構(gòu)域、錨X蛋白樣(ANK)結(jié)構(gòu)域、富含 亮氨酸重復(fù)序列(LRR)結(jié)構(gòu)域、Ras復(fù)合體(ROC)結(jié) 構(gòu)域、ROC的C端(COR)結(jié)構(gòu)域、激酶結(jié)構(gòu)域以及C 端WD40結(jié)構(gòu)域[14]。LRRK2激酶通過(guò)不同的酶域發(fā)揮其生物學(xué)功能：①激酶域可以催化磷酸化，能夠?qū)⒘姿峄D(zhuǎn)移至靶蛋白上；②ROC結(jié)構(gòu)域具有鳥(niǎo)苷 三磷酸酸酶(GTPase)活性，參與GTP-GDP水解，而 COR結(jié)構(gòu)域可能為ROC結(jié)構(gòu)域GTPase活性調(diào)節(jié)劑。 研究表明，LRRK2激酶與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、微管 和其他細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)、纖毛發(fā)生、自噬、內(nèi)吞作用、突觸囊泡運(yùn)輸以及多個(gè)細(xì)胞器(如線(xiàn)粒體、反面高爾基網(wǎng)絡(luò)和溶酶體)的生物學(xué)作用有關(guān)。

LRRK2激酶抑制劑的進(jìn)展,早期非選擇性“0”代化合物和代選擇性化合物, 目前已有4代能夠抑制LRRK2激酶活性的化合物，其中“0”代是早的化合物，包括H-1152、 GW5074、星形孢菌素和舒尼替尼，為非選擇性激酶抑制劑，缺點(diǎn)是藥效和血腦屏障通透性差。隨后的激酶譜篩選產(chǎn)生了具有更好效力的代選擇性化 合物包括LRRK2-IN-1、TAE684等，但代的化合物都在研發(fā)初期就夭折了。原因?yàn)椴荒艽┩秆X屏障，不具備神經(jīng)退行性疾病的基本要求；第二代LRRK2激酶抑制劑是更小的氨基嘧啶分子，具有對(duì)LRRK2激酶抑制的有效性和選擇性，同時(shí)能夠更好地透過(guò)血腦屏障。HG-10-102-1是第1個(gè)報(bào)道的選擇性L(fǎng)RRK2 激酶抑制劑，第三代和的、選擇性化合物隨著前述化合物的不斷改進(jìn)，許多結(jié)構(gòu)不同的第三代 LRRK2激酶抑制劑被開(kāi)發(fā)出來(lái)，包括吡咯并嘧啶類(lèi)，如PF-06447475 ；吲唑類(lèi)，如MLi-2、噻吩類(lèi)。

總的來(lái)說(shuō)，LRRK2激酶抑制劑已經(jīng)從相對(duì)非選擇性的抑制劑發(fā)展為高選擇性和有效的化合物，呈現(xiàn)出良好的血腦屏障通透性和低的脫靶效應(yīng)。盡管多數(shù)LRRK2激酶抑制劑仍處于臨床前評(píng)估階段， 但在提高化合物的效價(jià)、選擇性、神經(jīng)系統(tǒng)穿透性 和毒理學(xué)特性方面，已經(jīng)取得了重大進(jìn)展。愛(ài)思益普現(xiàn)在可提供化合物選擇性和性激酶篩選的服務(wù)，對(duì)篩選目標(biāo)化合物和對(duì)比化合物的激酶選擇性具有重要意義。