EGFR是表皮生長因子受體(HER)家族成員之一。該家族包括HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。HER家族在細胞生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。
EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞、角質(zhì)細胞等細胞表面,EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。
EGFR突變或過表達一般會引發(fā)腫瘤。EGFR位于細胞膜表面,靠與配體結(jié)合來,包括EGF和TGFα。后,EGFR由單體轉(zhuǎn)化為二聚體,盡管也有證據(jù)表明,前也存在二聚體。
EGFR二聚后可以它位于細胞內(nèi)的激酶通路,包括Y992, Y1045, Y1068, Y1148 and Y1173等位點。 這個自磷酸化可以引導(dǎo)下游的磷酸化,包括MAPK,Akt和JNK通路, 誘導(dǎo)細胞增殖。受體對于皮膚的免疫來說很重要。
研究表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或異常表達。EGFR與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細胞凋亡的抑制有關(guān)。其可能機制有:EGFR的高表達引起下游信號傳導(dǎo)的增強;突變型EGFR受體或配體表達的增加導(dǎo)致EGFR的持續(xù)活化;自分泌環(huán)的作用增強;受體下調(diào)機制的破壞;異常信號傳導(dǎo)通路的等。EGFR的過表達在惡性腫瘤的演進中起重要作用,膠質(zhì)細胞、腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等組織中都有EGFR的過表達。對膠質(zhì)細胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)EGFR的高表達主要與其基因擴增有關(guān)。但有時EGFR表達水平的調(diào)節(jié)異常也存在于翻譯及翻譯后。EGFR在腫瘤中的高表達還可能與活化后降解減少有關(guān),一些研究指出c-Src可通過抑制受體泛素化和內(nèi)吞作用而上調(diào)EGFR水平。許多腫瘤中有突變型EGFR存在,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多種EGFR突變型,突變體的產(chǎn)生是由于EGFR基因的缺失、突變和重排。EGFR的配體對細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)有很大影響。EGFR的配體通過自分泌形式EGFR促進細胞增殖。
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圖1 Kinase Panel 416激酶譜樹圖展示