對(duì)于大多數(shù)制藥公司來(lái)說(shuō)，在發(fā)現(xiàn)的早期進(jìn)行測(cè)試，可以減少損耗，并有助于在發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的后期更好地預(yù)測(cè)不良反應(yīng)。
藥理學(xué)研究在非臨床研究中具有重要意義，分為主要藥效學(xué)研究(primary pharmacodynamic studies)、次要藥效學(xué)研究( secondary pharmacodynamic studies)和藥理學(xué)研究( safety pharmacological studies)。主要藥效學(xué)研究是指對(duì)某物質(zhì)進(jìn)行的與預(yù)期的目標(biāo)相關(guān)的作用和/或作用模式的研究。次要藥效學(xué)研究則是指對(duì)某物質(zhì)進(jìn)行的與預(yù)期的目標(biāo)不相關(guān)的作用和/或作用模式的研究。ICH S7A(《人用藥理學(xué)研究指導(dǎo)原則》)中將藥理學(xué)定義為:主要是研究某物質(zhì)在劑量以內(nèi)或劑量以上劑量的暴露水平時(shí)，潛在的不期望出現(xiàn)的對(duì)生理功能的不良影響。即是觀察可能在次要藥效學(xué)研究中觀察到的與主要靶標(biāo)以外的靶標(biāo)的相互作用(即脫靶效應(yīng))。
在動(dòng)物模型或臨床研究中，脫靶效應(yīng)往往會(huì)導(dǎo)致ADR。其結(jié)果通?？勺鳛樵u(píng)價(jià)某物質(zhì)進(jìn)入臨床試驗(yàn)(包括首次用于人體研究)的基本風(fēng)險(xiǎn)/效益比以及某些不良反應(yīng)的可監(jiān)測(cè)性和嚴(yán)重性的重要指標(biāo)之一。脫靶效應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)或研發(fā)中斷，而體外藥理學(xué)性分析可以檢測(cè)不良反應(yīng)、預(yù)測(cè)潛在風(fēng)險(xiǎn)和評(píng)估范圍。因此，在發(fā)現(xiàn)過(guò)程的早期，對(duì)候選的藥理學(xué)特征進(jìn)行表征和鑒定，有助于降低A ADR的發(fā)病率。
Src家族激酶（SFK）是一個(gè)非受體蛋白酪氨酸激酶家族。Lck是Src家族中的成員，Lck激酶同Src家族其他成員一樣包含一個(gè)N端膜定位結(jié)構(gòu)域、一個(gè)獨(dú)有結(jié)構(gòu)域、一個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域、一個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域、一個(gè)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C端負(fù)調(diào)控結(jié)構(gòu)域。Lck激酶常在T淋巴細(xì)胞中表達(dá)，與T細(xì)胞共受體CD4和CD8的細(xì)胞質(zhì)尾部相關(guān)聯(lián)。據(jù)報(bào)道，Src家族激酶活性在多種人類癌癥中均有升高，包括乳腺癌和結(jié)腸癌。這種增加的Src活性已被證明在人類癌癥的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Src通過(guò)多種信號(hào)通路發(fā)揮作用，lck作為Src家族激酶成員，在多種信號(hào)通路中也發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Lck是一個(gè)高度同源Src家族激酶，脫靶抑制其它Src家族成員有可能導(dǎo)致多種細(xì)胞功能的抑制，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化與存活。因而，選擇LCK作為性評(píng)價(jià)靶點(diǎn)，在新藥研發(fā)中可以有效避免脫靶效應(yīng)。
愛(ài)思益普根據(jù)AstraZeneca，GlaxoSmithKline，Novartis和Pfizer共同建議的檢測(cè)脫靶效應(yīng)的44個(gè)早期性靶點(diǎn)，另外增加了46個(gè)與系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、代謝、免疫等與不良反應(yīng)相關(guān)的重要靶點(diǎn)，建立了包括GPCR、離子通道、酶、單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體與核受體在內(nèi)的44與90個(gè)靶點(diǎn)的性評(píng)價(jià)篩選模型。SafetyOne44選擇了被確定為臨床ADRs的靶點(diǎn)和途徑，符合早期危害識(shí)別、脫靶相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和緩解，從而確保。SafetyMax90為臨床前候選化合物（PCC）優(yōu)化提供數(shù)據(jù)，識(shí)別脫靶效應(yīng)，有利于篩選，對(duì)候選ADRs進(jìn)行評(píng)估與改進(jìn)，以少或沒(méi)有脫靶活性的化合物進(jìn)入研發(fā)階段，減少研發(fā)延誤，減少使用的動(dòng)物模型，降低成本。